A terra do ganancioso senhor samurai Daigo Kagemitsu está morrendo, e ele faria qualquer coisa pelo poder, até mesmo renunciar a Buda e fazer um pacto com os demônios. Suas orações são respondidas por 12 demônios que lhe concedem o poder que deseja ajudando no crescimento de sua prefeitura, mas a um preço. Quando o primeiro filho de Kagemitsu nasce, o menino não tem membros, nem nariz, nem olhos, nem orelhas, nem pele - mas ainda assim vive.

Esta criança é descartada em um rio e esquecida. Mas, por sorte, ele é salvo por um curandeiro que lhe fornece próteses e armas, permitindo-lhe sobreviver e se defender sozinho. O menino vive e cresce e, embora não possa ver, ouvir ou sentir nada, ele deve derrotar os demônios que o levaram como sacrifício. Com a morte de cada um, ele recupera uma parte de si que é sua por direito. Por muitos anos ele vagou sozinho, até que um dia um menino órfão, Dororo, fez amizade com ele. O improvável par de náufragos agora luta por sua sobrevivência e humanidade em um mundo implacável e infestado de demônios.