Simon e Kamina nasceram e foram criados em uma vila subterrânea, escondida da superfície lendária. Kamina é um canhão solto de espírito livre empenhado em fazer um nome para si mesmo, enquanto Simon é um menino tímido sem aspirações reais. Um dia, enquanto escavava a terra, Simon se depara com um objeto misterioso que acaba sendo a chave de ignição de um antigo artefato de guerra, que a dupla chama de Lagann. Usando sua nova arma, Simon e Kamina se defendem de um ataque surpresa vindo da superfície com a ajuda de Yoko Littner, uma ruiva de sangue quente empunhando uma arma enorme que vagueia pelo mundo acima.

No rescaldo da batalha, o céu está agora à vista, o que levou Simon e Kamina a embarcar em uma jornada ao lado de Yoko para explorar as terras devastadas da superfície. Logo, eles se juntam à luta contra os "Homens-Besta", criaturas humanóides que aterrorizam os restos da humanidade em poderosos robôs chamados "Homens-fera". Embora enfrentem alguns desafios e contratempos, o trio bravamente luta contra esses novos inimigos ao lado de outros sobreviventes para recuperar a superfície, enquanto lentamente desvenda um mistério do tamanho de uma galáxia.