Após o assassinato de seu pai, Ryuuko Matoi vagou pela terra em busca de seu assassino. Seguindo sua única pista - a metade que faltava em sua invenção, a lâmina da tesoura - ela chega à prestigiosa Academia Honnouji, uma escola de ensino médio como nenhuma outra. A academia é governada pelo imponente e frio presidente do conselho estudantil, Satsuki Kiryuuin, ao lado de seus poderosos subordinados, a Elite Quatro. Na hierarquia brutalmente competitiva da escola, Satsuki concede àqueles que estão no topo roupas especiais chamadas "Uniformes Goku", que concedem ao usuário habilidades sobre-humanas únicas.

Totalmente derrotado em uma luta contra um dos alunos em uniforme, Ryuuko recua para sua casa arrasada, onde ela tropeça em Senketsu, um raro e sensível "Kamui", ou Roupa de Deus. Depois de entrar em contato com o sangue de Ryuuko, Senketsu desperta, agarrando-se a ela e fornecendo-lhe imenso poder. Agora, armado com Senketsu e a lâmina de tesoura, Ryuuko faz uma resistência contra a Elite Quatro, na esperança de alcançar Satsuki e descobrir o culpado por trás do assassinato de seu pai de uma vez por todas.