Dispensado como um perdedor sem esperança por aqueles ao seu redor, Arata Kaizaki, de 27 anos, salta de um emprego para outro depois de ser demitido pela sua primeira empresa. Sua existência normal sofre uma reviravolta quando ele conhece Ryou Yoake, um membro do empresa ReLife, que oferece a Arata a oportunidade de mudar sua vida para melhor com a ajuda de uma pílula misteriosa. Sem pensar duas vezes, Arata acorda no dia seguinte para descobrir que sua aparência havia revertido para a de um jovem de 17 anos.

Arata logo descobre que agora é cobaia de um experimento único e deve frequentar o ensino médio como aluno transferido por um ano. Embora ele inicialmente acredite que será fácil devido à sua experiência de vida superior, Arata se provou terrivelmente errado em seu primeiro dia: ele é reprovado em todos os seus testes, está completamente fora de forma e não consegue acompanhar as novas políticas da escola que surgiram nos últimos 10 anos. Além disso, Ryou foi designado para observá-lo, trazendo um aborrecimento sem fim a Arata. ReLIFE segue a luta de Arata para se ajustar ao seu novo estilo de vida agitado e evitar a repetição de seus erros do passado, enquanto aos poucos vai descobrindo mais sobre seus colegas de classe.